Des espoirs thérapeutiques issus de modèles précliniques de démonstration dans la transplantation, dans des pathologies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, psoriasis,…)

Dans des modèles de transplantation réalisés in vivo (greffe de coeur 3-5, de foie6 et de rein1,7,8,, les antagonistes de CD28 agissent en synergie avec d’autres produits (des anticorps monoclonaux et des inhibiteurs de la calcineurine (CNI). Cette classe de médicaments CNI est un des traitements de référence avec la cyclosporine comme chef de file, souvent associée aux corticoïdes. L’allo réactivité ou le rejet de la greffe est inhibé par le FR104, des cellules T régulatrices sont induites à la fois en périphérie et dans le greffon permettant des résultats de greffe probants observés à long terme. FR104 associé à des inhibiteurs de la calcineurine (CNI sans corticoïdes ajoutés ; ou des CNI à faible dose), est capable de prévenir le rejet de la greffe, d’inhiber le développement d’allo anticorps et de prolonger la survie de la greffe13 à long terme.

D’autres modèles de pathologies auto-immunes réalisés in vivo ont démontré clairement l’efficacité du FR104 [encéphalomyélite14, polyarthrite rhumatoïde (Vierboom et al, 2016), uvéites10 psoriasis11].
Ils ont confirmé le potentiel thérapeutique très important de cet anticorps monoclonal anti-CD28.

Le FR104 fait l’objet d’un financement et d’une licence exclusive mondiale avec le groupe pharmaceutique mondial leader Janssen / J&J pour des indications dans les maladies auto immunes et la transplantation.

Le FR104, immunomodulateur destiné à contrôler la régulation du système immunitaire, a été évalué en phase 1 chez le volontaire sain. Le passage en phase 1 avait été soutenu par de très bons résultats précliniques, confirmant le potentiel énorme du candidat médicament en matière de contrôle du système immunitaire, et favorisé par le partenariat avec Janssen Biotech Inc.

Cet essai clinique randomisé, en double aveugle chez environ 70 volontaires sains (hommes et femmes) pour une durée de 9 à 10 mois, visait à préparer le développement futur de FR104 dans la polyarthrite rhumatoïde et la transplantation de rein et de cellules souches. L’objectif premier de cet essai était d’établir la tolérance du FR104 et d’évaluer sa pharmacodynamique et sa pharmacocinétique.

Les résultats positifs de cette première étude de phase 1 de FR104, publiés en ligne*  dans « The Journal of Immunology » (novembre 2016), ont montré une bonne tolérance et une activité immunosuppressive.
Le profil de tolérance clinique et biologique de ce nouveau produit s’est avéré très satisfaisant chez 64 volontaires sains recevant des doses croissantes du produit, en administration unique ou répétée. Par ailleurs, les premières données d’activité clinique réalisées dans cet essai, en utilisant un test au KLH, ont montré clairement une inhibition de la réponse anticorps contre le KLH et ceci de façon dose dépendante.

* First-in-Human Study in Healthy Subjects with FR104, a Pegylated Monoclonal Antibody Fragment Antagonist of CD28
Nicolas Poirier, Gilles Blancho, Maryvonne Hiance, Caroline Mary, Tim Van Assche, Jos Lempoels, Steven Ramael, Weirong Wang, Virginie Thepenier, Cecile Braudeau, Nina Salabert, Regis Josien, Ian Anderson, Ian Gourley, Jean-Paul Soulillou, Didier Coquoz and Bernard Vanhove

Références FR104

  1. Poirier, N. et al, Science Translational Medicine, (2010)
  2. Chapman, A. P. et al, Nat Biotechnol 17, (1999).
  3. Dong, V. M. et al, Transplantation 73, (2002).
  4. Dugast, A. S. et al, J Immunol 180, (2008).
  5. Jang, M. S., et al, Transplantation 85, (2008).
  6. Urakami, H., et al, Transplant Proc 38, (2006).
  7. Laskowski, I. A. et al, J Am SocNephrol 13 (2002).
  8. Haspot, F., et al, Am J Transplant 5, (2005).
  9. Perrin, P. J., et al, J Immunol 163, (1999).
  10. Silver, P. B., et al, J Immunol 165, (2000).
  11. Raychaudhuri, S. P., et al, J Invest Dermatol 128, (2008).
  12. Zhang, T., et al, World Transplantation Congress, Boston, (2006)
  13. Poirier, N. et al, Am. J. Transplant. (2015)
  14. Haanstra, K.G. et al, J.Immunol, 194 (2015)
  15. Vierboom M. et al, Clin Exp Immunol, (2016)
  16. Mary C, et al. MAbs. 2013;5(1):47-55.